记者 边雪
在AI助力下，结构生物学的变革，能为疾病治疗带来更精准有效的解决方案吗？
日前，在2024年世界顶尖科学家智能科学案例研讨大会上，复旦大学复杂体系多尺度研究院院长复杂体系多尺度研究院首任院长马剑鹏，深入介绍了这一学科如何从基础研究延展至应用，包括人工智能对蛋白质结构预测及药物开发的推动与挑战。
复旦大学复杂体系多尺度研究院院长马剑鹏。（图源：复旦大学）
结构生物学从静态到动态如何进化？
若聚焦于结构生物学的最新研究进展，结构生物学的首要任务，是了解蛋白质的结构。“传统上科学家以静态视角研究蛋白质，但当前研究已进入动态分析阶段，探索蛋白质在生理条件下的行为模式。”马剑鹏指出，这一新思路催生了两个主要研究路径：计算机预测和实验性观测。马剑鹏教授及其团队借助新兴计算方法和实验手段，将蛋白质结构研究从“定格”转向“动态”，通过电脑建模模拟其实际活动，为理解蛋白质在细胞中如何工作提供了新见解。
马剑鹏强调，结构生物学研究团队的主要目标之一，是利用蛋白质的动态结构进行生物学行为分析。这种研究方法已在相关领域取得显著成果。马剑鹏教授的团队开发了名为“OPUS”的方法，尤其关注蛋白质的侧链预测，这对药物研发至关重要。
AlphaFold蛋白质结构预测仍存局限
2024年，诺贝尔生物学奖首次颁发给了人工智能（AI）领域的科学家，表彰其在结构生物学中的突破性贡献。这一殊荣不仅是对AI在科学研究中开创性作用的肯定，更标志着人类探索生命奥秘的全新篇章。通过AI算法的进步，科学家们在蛋白质结构预测、药物研发等领域取得了显著进展，揭示了生物分子的动态特性，为精准医疗和生物制药带来了前所未有的可能性。
AlphaFold的出现是结构生物学界的一次革命性进展，然而在马剑鹏看来，AlphaFold的成功并未完全解决结构生物学的问题，尤其是在药物设计和复杂蛋白质动态行为预测方面仍存在较大局限。“AlphaFold在主链结构预测方面具有一定的优势，但对侧链的预测却远不如人意，而侧链恰恰是蛋白质与药物互动的关键部位，因此提升侧链的预测精度仍是领域内的重大挑战。”
“AlphaFold4对点变异并不是那么敏感，像遗传的疾病因为变异所造成的，可以是比较小的变异，但不是特别敏感，这是非常重要的问题。”马剑鹏教授解释，AlphaFold等AI系统在对侧链的预测上准确性较低，导致药物开发中的关键步骤受限。侧链准确性的提升不仅对疾病相关的突变检测至关重要，还关系到蛋白质与小分子药物的相互作用。然而，AI的局限性不仅在于侧链预测。蛋白质结构中的构象灵活性，使得它们在实验中更像“拍照”而非动态跟踪，而动态信息对研究蛋白质的行为同样重要。
“要了解药物开发的准确度，没有侧链的准确度就没有办法实现这一点，这就是我们要面对的问题。”据马剑飞介绍，其团队提出了一种称为OPUS-Rota4的侧链建模方法，精度高于AlphaFold，为AI蛋白质预测领域带来新的可能性。尽管AlphaFold在CASP14评估中表现出色，但其模型的局限性在一些更复杂的蛋白质结构预测上仍然明显。正因如此，未来的研究不仅需要借助AI的帮助，还需与分子动力学模拟结合以提高精度，从而推动蛋白质研究走向更高层次。
药物研发中的“干湿结合”：
人工智能无法取代实验数据
随着结构生物学的发展，AI的广泛应用正在改变药物研发流程，加速了候选药物筛选和验证。
“人工智能能够帮助我们加速药物开发的进程，也能够帮助我们提升药物发现的成功率。”马剑鹏直言，AI的局限性在药物研发中同样突出，由于AI对蛋白质结构预测的精度有限，药物研发依然需要依赖“干湿结合”的模式，即通过计算与实验数据相辅相成的方式来实现突破。
马剑鹏提到，在过去数年间，包括冷冻电子显微镜（Cryo-EM）在内的实验技术得到了飞跃发展，这些先进实验手段提供的高精度结构信息，成为AI算法的重要数据基础。尽管人工智能在结构生物学上的成功为药物开发带来了巨大帮助，但截至目前，尚无由AI完全主导开发的药物获得FDA批准。“AI虽然显著加快了新药的发现和开发速度，但在大幅提升药物研发成功率方面的表现仍有待提高。”
马剑鹏教授的团队致力于用AI推动生物分子结构设计的创新，并力图通过尖端AI技术与低温电子显微镜的结合，引领中国在生物结构和药物研发中的全球竞争力。“尽管AI在生物制药中展现出前景，但未来的发展将更多依赖实验数据与计算技术的有机结合，干湿交替协同创新将是新药物开发的关键路径。”马剑鹏告诉记者。
结构生物学在AI技术支持下的巨大潜力，但计算与实验各有优势，难以完全互相替代。最终，结构生物学、AI和药物研发的未来，或许在于不同技术间的协同效应。马剑鹏告诉记者，在AI与结构生物学结合中，AI的智能表现不仅取决于模型算法，也取决于科学家提问的方式。
“AI的交互更像一种艺术，需要不断优化提问方式以获得最佳的解答。这种探索精神正是结构生物学和AI研究者的共同追求。”马剑鹏说。
